大语言模型从头造适配体：InstructNA 让功能核酸设计告别盲目筛选

本文为《De novo design of functional nucleic acids of aptamers》的阅读笔记原文链接https://www.nature.com/articles/s43588-026-00965-3。本文解读Nature Computational Science 2026的研究《De novo design of functional nucleic acids of aptamers》提出InstructNA 框架将核酸大语言模型NA-LLMs与高通量 SELEX 实验结合在不依赖三维结构的情况下直接从头设计高活性、高多样性的功能核酸适配体、转录因子结合 DNA。相比传统筛选强结合适配体产出最多提升200%最低序列相似度仅38%为分子诊断、靶向治疗提供全新设计范式。功能核酸FNA是生命科学的 “万能分子工具”—— 既能像抗体一样精准抓蛋白适配体又能调控基因、催化反应在诊断、靶向药、分子器件里无处不在。但想 “设计” 一个好用的功能核酸一直是世界级难题序列空间大到爆炸、实验筛选又贵又慢、传统 AI 只会抄现有序列、还必须依赖蛋白结构…… 很多靶点根本做不了。现在一项发表在Nature Computational Science的研究彻底破局InstructNA—— 用核酸大语言模型直接从零设计高活性功能核酸。不需要蛋白结构、不需要已知配体、不需要手动优化给它测序数据它就能批量造出比实验筛选更好的适配体。这一次功能核酸终于从 “大海捞针” 变成 “精准制造”。一、功能核酸设计卡了十几年的三大死结功能核酸虽好用但传统研发路线处处是坑。序列空间过于庞大短短几十 bp 的核酸序列组合数就远超天文数字靠实验筛遍所有可能完全不可能。传统实验筛选 HT-SELEX 周期长、成本高还会被 PCR 偏差带偏容易漏掉真正高活性的序列。现有的计算方法要么严重依赖蛋白质三维结构要么只能在小数据集上训练学不到通用规律生成的分子活性低、长得像、难突破。在适配体这种需要高亲和力的分子上传统方法更是经常 “筛不出、用不了、做不出”。二、AI 破局InstructNA 大语言模型驱动的从头设计InstructNA 的核心思路是把大语言模型和高通量筛选数据结合让 AI 先学会功能核酸的 “语法”再按功能直接生成。2.1 整体框架五步法全自动设计整个流程干净利落完全自动化1.收集 HT-SELEX 筛选序列构建高质量训练数据2.用功能核酸数据继续预训练核酸大语言模型让它更懂适配体3.训练轻量解码器把向量稳定还原成真实核酸序列4.在隐空间用 HC-HEBO 算法做定向进化越优化活性越高5.实验验证再把结果喂回 AI形成闭环迭代。它不依赖任何蛋白结构信息只看序列就能设计高活性分子。2.2 核心创新HC-HEBO 定向进化算法普通贝叶斯优化容易乱跑InstructNA 专门提出HC-HEBO把爬山法HC和进化贝叶斯优化HEBO合体既保证多样性又能在有效区域内精细搜索让序列朝着 “高亲和力” 快速进化。2.3 关键公式结合特异性打分研究用两个核心公式量化功能保证生成质量总结合特异性打分归一化相对特异性分数越高代表 DNA / 适配体结合越强、越精准。图1 InstructNA 功能核酸从头设计框架三、关键结果AI 造的适配体完胜实验筛选3.1 转录因子结合 DNA更高特异性、更多新序列在 10 种转录因子上测试InstructNA 表现全面领先序列语义表示更准确与真实序列相关性更高结合特异性分类 AUROC、F1 等指标全面超越基线模型在 Ar、Dbp、Srebf1 上高特异性序列比例远超传统方法。图2 InstructNA 生成高特异性 DNA 序列3.2 蛋白适配体强结合体数量暴涨 200%研究在LOX1、CXCL5两个重要蛋白靶点做实验验证传统 HT-SELEX 只筛出 2 个和 1 个强结合适配体InstructNA 直接造出4 个和 3 个数量分别提升100%、200%最优亲和力达到6.6 nM比实验筛出来的还要强最优序列与原始序列相似度低至 38%是全新骨架。3.3 结构与机理全新折叠、更强相互作用AI 设计的 G1ᴸ适配体结构比实验筛选的更复杂、结合更牢形成更精巧的环区折叠与蛋白界面形成更多氢键结合自由能更优结合区域完全不一样开辟全新结合模式。图3 AI 生成适配体的超高亲和力与全新结构四、科学意义功能核酸设计进入大模型时代InstructNA 的突破是整个功能核酸领域的范式转变。它第一次证明核酸大语言模型可以不依赖结构直接从头设计高活性功能核酸。它第一次实现从序列数据到高活性适配体的全自动闭环设计。它第一次做到AI 生成分子比实验筛选的更好、更多、更新颖。未来适配体、核酶、DNAzyme、调控元件都可以用这种方式快速设计诊断与靶向药的研发速度会被重新定义。五、总结InstructNA 用大语言模型重新定义了功能核酸的研发方式。它不需要蛋白结构、不需要先验配体只靠 HT-SELEX 数据就能批量生成高活性、高多样性的适配体与功能 DNA。在 LOX1 与 CXCL5 上它把强结合适配体产量提升数倍亲和力达到纳摩尔级序列相似度低至 38%实验与计算完全互相验证。这标志着功能核酸不再靠筛而是靠 AI 设计。一个更高效、更低成本、更快落地的核酸分子工具时代已经到来。点击更多学习更多精彩内容。