卡梅德生物技术快报｜PROTAC 技术：核酸靶向方案的设计原理与研发实现

PROTAC 技术是生命科学与生物技术交叉领域的关键技术通过泛素 — 蛋白酶体系统实现目标蛋白的特异性降解为蛋白功能研究与靶点验证提供核心工具。PROTAC 技术由靶蛋白配体、连接子、E3 连接酶配体组成传统小分子方案受限于配体可得性难以覆盖无明确结合口袋的蛋白而核酸靶向方案为这一问题提供了工程化解决方案。基于核酸的 PROTAC 技术保留 PROTAC 技术的催化降解核心以寡核苷酸替代传统小分子配体分子结构包含核酸靶向单元、连接子、E3 配体三部分通过序列特异性识别靶蛋白招募 E3 连接酶形成三元复合物实现蛋白高效降解。该技术不依赖蛋白结合口袋仅通过核酸序列编码靶向性具备可编程、高特异性、易优化等工程化优势。从研发设计角度主流核酸 PROTAC 技术分支具备清晰的实现路径。转录因子靶向 PROTAC 技术选取保守结合基序作为 DNA 靶向序列经硫代磷酸酯修饰提升稳定性采用点击化学实现 E3 配体定点偶联通过 PEG 连接子优化三元复合物构象适配体 PROTAC 技术通过 SELEX 筛选获得高特异性适配体保留核心二级结构在末端定点修饰偶联 E3 配体适配突变蛋白选择性调控场景RNA 靶向 PROTAC 技术针对 RNA 结合蛋白的特征结构域设计序列结合 2′-O - 甲基修饰提升稳定性优化连接子长度保障泛素化效率G 四链体 PROTAC 技术设计平行链 G4 序列利用离子依赖性构象实现条件性靶向识别。合成与修饰是核酸 PROTAC 技术工程化的关键环节采用亚磷酰胺固相合成法实现核酸序列精准合成通过 CuAAC、SPAAC 等点击化学反应完成核酸与 E3 配体的高效偶联配合化学修饰提升分子血清稳定性与半衰期经 HPLC 与质谱联用实现纯度质控满足研发与应用标准。当前技术研发面临三大工程化挑战一是天然核酸易降解需通过骨架修饰提升稳定性二是负电性大分子跨膜效率低依赖递送系统优化三是同源蛋白序列相似性可能导致非特异性结合需通过双价模块与 AI 设计提升精准度。这些挑战可通过合成工艺优化、递送载体开发与计算生物学辅助设计逐步解决。基于核酸的 PROTAC 技术拓展了 PROTAC 技术的应用边界形成标准化、模块化的研发体系在蛋白功能解析、靶点验证、调控工具开发等场景具备核心价值。随着自动化合成、AI 辅助设计与靶向递送技术的融合该技术将成为生物技术研发的基础设施级工具推动蛋白靶向调控领域的技术革新。参考文献许建飞闫兆鹏郭东阳等。基于核酸的 PROTAC 技术新兴策略与未来展望 [J]. 药学学报2025,60 (11):3283-3296.